Des chercheurs d’I-Stem, l’institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques, annoncent des résultats encourageants de la metformine, un antidiabétique connu, pour le traitement symptomatique de la dystrophie myotonique de Steinert. En effet, un essai de phase II réalisé chez 40 malades, à l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, montre que, après 48 semaines de traitement à la plus forte dose, les patients traités avec la metformine (contre placebo) gagnent en motricité et retrouvent une démarche plus stable. Les résultats de cet essai, financé à hauteur d’1,5 million d’euros par l’AFM-Téléthon, sont publiés ce jour dans la revue Brain.
La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l’adulte. D’origine génétique, sa prévalence est estimée à 1/8.000, soit environ 7 à 8000 malades en France. Elle affecte les muscles, qui s'affaiblissent (dystrophie) et ont du mal à se relâcher après contraction (myotonie) ce qui désorganise les mouvements (marche instable par exemple). Elle atteint également d'autres organes (cœur et appareil respiratoire, appareil digestif, système endocrinien et système nerveux). A ce jour, cette dystrophie musculaire ne bénéficie d’aucun traitement curatif.
Les résultats publiés dans Brain sont le fruit d’une recherche menée depuis plusieurs années au sein d’I-Stem. En effet, grâce au développement de modèles cellulaires à partir de cellules souches pluripotentes, l’équipe de Cécile Martinat a, en 2011, identifié des mécanismes nouveaux à l’origine de la dystrophie myotonique de Steinert (Cell Stem Cell - 31 mars 2011). En 2015, Sandrine Baghdoyan, ingénieure de recherche à I-Stem, parvient à corriger certains défauts d’épissage dans des cellules souches embryonnaires et dans des myoblastes provenant de personnes atteintes de DM1 grâce à la metformine, une molécule anti-diabétique bien connue et identifiée comme efficace dans cette nouvelle indication grâce au criblage à haut-débit.(Mol.Therapy - 3 nov 2015).
Forts de ces résultats, I-Stem a lancé un essai clinique monocentrique de phase II, en double aveugle, randomisé contrôlé, chez 40 patients, en collaboration avec des équipes de l’Hôpital Henri Mondor AP-HP, celle du Dr Guillaume Bassez du centre de référence maladies neuromusculaires Ile-de-France, et celle du Centre d’Investigation Clinique coordonné par le Pr Philippe Le Corvoisier. Dans cette étude contre placebo, la metformine a été administrée trois fois par jour, par voie orale, avec une période d'augmentation de la dose sur 4 semaines (jusqu'à 3 g/jour), suivie de 48 semaines à la dose maximale. L’évaluation de l’efficacité du traitement était notamment fondée sur le test de « 6 minutes de marche ». A la fin de l’étude, soit après un an de traitement, les patients ayant reçu la metformine gagnent une distance moyenne de marche de près de 33 mètres sur les performances initiales alors que le groupe ayant reçu le placebo reste stable (gain moyen de 3 mètres). Cette motricité, analysée finement grâce à l’outil Locometryx développé par le laboratoire de physiologie et d’évaluation neuromusculaire de Jean-Yves Hogrel à l’Institut de Myologie au sein de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, est étroitement liée au fait que la metformine améliore la posture globale des patients qui, de fait, passent d’une marche instable « élargie », avant traitement, à une démarche droite, plus rapide et donc plus performante ».
Ces résultats démontrent, pour la première fois, l’efficacité d’un traitement pharmacologique sur la motricité dans la dystrophie myotonique de Steinert et, à notre connaissance, l’efficacité thérapeutique d’une molécule identifiée sur la base de la modélisation d’une pathologie avec des cellules souches pluripotentes.
Source:
Guillaume Bassez1,2,3, Etienne Audureau4, Jean-Yves Hogrel3, Raphaëlle Arrouasse5, Sandrine Baghdoyan6,7, Hamza Bhugaloo5, Marie-Laurence Gourlay-Chu8, Philippe Le Corvoisier5, Marc Peschanski 6,7,9*
1. Centre de Référence Neuromusculaire Nord-Est-Ile de France, AP-HP, CHU Henri-Mondor Créteil 94010 France ; 2. Sorbonne Université INSERM UMRS 974, AP-HP, Pitié-Salpêtrière Hospital, 75013 Paris France ; 3. Institut de Myologie, CHU Pitié-Salpêtrière Paris 75013 France ; 4. Public Health Department, AP-HP, Henri-Mondor Hospital; DHU A-TVB, IMRB-EA 7376 CEpiA UPEC Créteil 94010 France ; 5. INSERM CIC1430, AP-HP, CHU Henri-Mondor Créteil 94010 France ; 6. INSERM U861, I-Stem, Corbeil-Essonnes 91100 France ; 7. UEVE U861, I-Stem, Corbeil-Essonnes 91100 France ; 8. Institut des Biothérapies, Evry 91000 France ; 9. CECS, I-Stem, Corbeil-Essonnes 91100 France
