Des chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris-Sud associés aux équipes des services de neurochirurgie et de radiologie pédiatriques de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont découvert pourquoi certains gliomes de l’enfant sont extrêmement résistants à la radiothérapie qui est à ce jour le traitement le plus efficace connu. En combinant les approches in vitro avec les études cliniques basées sur le profilage moléculaire, ils ont découvert que les mutations de la protéine p53 dans les cellules tumorales étaient responsables de la résistance à l’irradiation. Ces travaux ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research.
« Les gliomes infiltrants du tronc cérébral sont des cancers du cerveau au pronostic très sombre qui touchent les enfants entre 5 et 10 ans. Ce sont des tumeurs rares mais gravissimes à évolution rapide et rarement opérables pour lesquelles la médecine est encore impuissante. La radiothérapie reste à ce jour la principale prise en charge mais malheureusement les jeunes patients finissent par développer une résistance aux rayons » rappelle le Dr Jacques Grill, pédiatre dans le département de cancérologie de l’enfant et de l’adolescent à Gustave Roussy et directeur de l’équipe « Génomique et oncogénèse des tumeurs cérébrales » dans l’unité Inserm 981.
Dans les travaux publiés par la revue Clinical Cancer Research, les équipes dirigées par le Dr Grill ont mis au point des cultures de cellules souches tumorales originales. Celles-ci sont capables de re-créer une tumeur entière et sont particulièrement résistantes aux traitements. Leur sensibilité à l’irradiation au laboratoire est parfaitement corrélée à l’efficacité de la radiothérapie chez le patient dont ces cellules tumorales sont issues. Elles ont donc servi de modèle pour comprendre la résistance à la radiothérapie.
Coralie Werbrouck, étudiante en thèse à Gustave Roussy dans le cadre du parcours d’excellence en cancérologie soutenu par la fondation Philanthropia, a mis en évidence que les cellules tumorales ayant une mutation de la protéine p53 étaient jusqu’à dix fois plus résistantes à l’irradiation que les autres cellules tumorales. De même, la présence de cette mutation dans les tumeurs des patients était liée à une survie sans récidive plus courte après irradiation. Les chercheurs ont ensuite cherché des moyens de rendre les cellules tumorales portant une mutation de p53 plus sensibles à l’irradiation. Ils ont identifié certains gènes impliqués dans la survie de ces cellules après irradiation et validé in vitro les résultats avec des médicaments inhibant l’expression de ces gènes.
« Nous avons identifié le déterminant principal de la résistance à l’irradiation de ces tumeurs qui fait de ce gliome infiltrant du tronc cérébral une maladie incurable. Cela permettra de mieux définir les modalités de la radiothérapie chez les patients et peut-être rendre ces tumeurs plus sensibles à l’irradiation en la combinant avec ces médicaments en développement qui inhibe l’expression des gènes impliqués » conclut le Dr David Castel qui a dirigé ce travail.
Ces travaux ont été soutenus par la fondation Philanthropia, l’association de parents de patients l’Etoile de Martin, la Société Française des Cancers et des Leucémies de l’Enfant et de l’adolescent, l’association philantropique américaine « Cure Starts Now » et l’association de parents Imagine for Margo.
Source:
TP53 pathway alterations drive radioresistance in Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas (DIPG)
Clinical Cancer Research, 2019
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-0126
Coralie Werbrouck¹; Cláudia C.S. Evangelista¹; María J. Lobón-Iglesias¹; Emilie Barret¹; Gwénaël Le Teuff2,3; Jane Merlevede1; Romain Brusini¹; Thomas Kergrohen¹,4; Michele Mondini5; Stéphanie Bolle6; Pascale Varlet7; Kevin Beccaria8; Nathalie Boddaert9; Stéphanie Puget8; Jacques Grill1,4; Marie-Anne Debily1,10; David Castel1,4
