L’étude KEYNOTE-177 est un essai international de phase III dont l’investigateur principal est le Pr Thierry André qui dirige le service d’oncologie médicale de l’hôpital AP-HP Saint-Antoine. Cette étude, dont l’objectif était de démontrer les effets d’un traitement d’immunothérapie, le pembrolizumab, chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) Micro Satellite Instable (MSI), avait déjà mis en évidence une amélioration significative de la survie sans progression avec une médiane doublée dans le bras expérimental, de 16,5 mois versus 8,2 mois dans le groupe comparateur ayant reçu une chimiothérapie. Cette étude, KEYNOTE-177, a été sélectionnée cette année par le comité scientifique de l’ASCO parmi plusieurs milliers d’abstracts pour être présentée en Oral Abstract Session le lundi 7 Juin.
Les données de survie globale, co-critère principal de cette étude, présentées pour la première fois cette année, démontrent un bénéfice en faveur du pembrolizumab avec 61% des patients toujours en vie après 3 ans de traitement, vs 50% dans le bras chimiothérapie ± thérapie ciblée.
Ces résultats exceptionnels valident l’intérêt de l’immunothérapie, et plus particulièrement d’un inhibiteur de PD-1, le pembrolizumab, en traitement de 1ère ligne dans cette population très spécifique des patients porteurs d’un CCRm MSI.
Les cancers colorectaux Micro Satellite Instable : des tumeurs rares qui peuvent bénéficier d’un traitement par immunothérapie par inhibiteurs de checkpoints immunitaire
Les cancers CCRm MSI sont des tumeurs caractérisées par une instabilité génétique dans les cellules tumorales, en rapport avec un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN. Ces tumeurs MSI sont liées, soit à des mutations germinales apparaissant dans un contexte héréditaire de syndrome de Lynch, soit à des modifications épigénétiques survenant de façon sporadique avec une fréquence qui augmente avec l’âge. Ces formes particulières, caractérisées par des anomalies de la réparation de l’ADN, favorisent la formation et le développement des cellules cancéreuses avec de nombreux néo-antigènes et en réaction, une intense réaction du système immunitaire qui n’arrive pas à maitriser la maladie métastatique.
Les cancers colorectaux sont MSI dans15% des tumeurs localisés et 5% des formes métastatiques. Dans les CCR localisés de stade I et II, le statut MSI est un facteur de bon pronostic, et de pronostic intermédiaire pour les stades III. En revanche, c’est un facteur de mauvais pronostic pour les stades métastatiques, les chimiothérapies conventionnelles étant moins efficaces.
Plusieurs études de phase II ont été menées dans différents types de tumeurs métastatiques MSI, parmi lesquelles, des CCR réfractaires à la chimiothérapie ± thérapie ciblée, avec différents traitements d’immunothérapie, inhibiteur de PD-1 en monothérapie (nivolumab, pembrolizumab) ou inhibiteur de PD-1 associé à un inhibiteur de CTLA-4, (nivolumab + ipilimumab), et les résultats spectaculaires obtenus ont conduit à la mise en place de l’essai de phase III KEYNOTE-177.
L’essai international de phase III, KEYNOTE-177 en traitement de 1ère ligne dans les CCR MSI
L’essai KEYNOTE-177 est un essai international de phase III qui a évalué en traitement de 1ère ligne l’intérêt d’un traitement d’immunothérapie, le pembrolizumab (inhibiteur de PD-1) versus traitement standard, la chimiothérapie ± thérapie ciblée, chez des patients atteints d’un CCRm MSI.
Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter un cancer du CCR MSI métastatique, un bon état général c’est-à-dire un Performance Status de 0 ou 1 et une maladie mesurable par imagerie. Les patients étaient randomisés dans deux groupes de traitement et recevaient, soit du pembrolizumab toute les 3 semaines par voie intraveineuse pendant 2 ans ou jusqu’à progression ou toxicité inacceptable, soit le traitement de référence, c’est à dire une chimiothérapie par FOLFOX 6 modifié ou FOLFIRI, associée ou non au bévacizumab ou à du cétuximab (option possible selon le statut moléculaire RAF).
L’objectif principal de cet essai reposait sur deux co-critères, la survie sans progression (progression définie selon les critères RECIST v1.1 et évaluée par un comité central indépendant) et la survie globale.
Au total, 307 patients ont été inclus dans cette étude (153 dans le groupe Pembrolizumab et 154 dans le groupe Chimiothérapie) avec des caractéristiques initiales homogènes dans les deux groupes de traitement.
KEYNOTE-177 : des résultats en faveur du pembrolizumab
Une première publication des résultats de cette étude, KEYNOTE-177, dans le New England Journal of Medicine (André T et al, N Engl J Med 2020), avait rapporté un doublement de la médiane de survie sans progression, co-critère principal de l’étude, dans le groupe traité par pembrolizumab (16,5 mois versus 8,2 mois dans le groupe Chimiothérapie), soit une réduction significative de 40% du risque de progression sous pembrolizumab (versus chimiothérapie ; HR=0,60 [0,45-0,80] ; p=0,002). Une deuxième publication avait démontré une amélioration de la qualité de vie chez les patients traités par pembrolizumab par rapport aux patients traités par chimiothérapie (André T et al, Lancet Oncol 2021).
Cette année, Pr Thierry André présente les résultats sur la survie globale, 2ème co-critère principal de cette étude. Même si le p est de 0,0359 et non significatif par rapport au p requis dans le protocole de l’étude (0,0246), cette analyse montre une amélioration de la survie globale dans le groupe traité par pembrolizumab avec une réduction du risque de décès de 26% (HR=0,74 ; IC95% : 0,53-1,03) et une médiane toujours pas atteinte (versus 36,7 mois dans le groupe Chimiothérapie). Au total, 61% des patients dans le groupe pembrolizumab étaient toujours en vie après 3 ans de traitement versus 50% pour le groupe ayant reçu une chimiothérapie.
Il faut souligner que la médiane de survie globale est particulièrement élevée pour cette pathologie dans le groupe ayant reçu une chimiothérapie, sans doute du fait du crossover qui était autorisé : au total, 60 % des patients traités par chimiothérapie ont pu recevoir secondairement le traitement par immunothérapie (pembrolizumab ou autres anticorps monoclonal anti PD1/PDL1 ± antiCTL4) en 2ème ligne. Les données de survie globale observés dans ce groupe de patients traités initialement par chimiothérapie démontrent l’impact majeur d’un traitement d’immunothérapie même en 2ème ligne, et pourraient expliquer que la différence de survie globale entre les deux traitements ne soit pas stricto sensus statistiquement significatif. Au final, les courbes de survie globale observés dans les deux groupes de patients sont exceptionnelles.
D’un point de vue pratique, elles suggèrent l’intérêt de débuter le traitement par pembrolizumab en 1ère ligne mais offrent aussi la possibilité de proposer ce traitement en 2ème ligne chez des patients traités initialement par chimiothérapie ± thérapie ciblée et en progression sous ce traitement. Le schéma d’administration du pembrolizumab sous la forme d’une perfusion de 30 minutes toutes les 3 semaines est beaucoup moins astraignant pour les patients que le schéma d’administration de la chimiothérapie associée ou non au cétuximab et au bévacizumab qui est de 48h, toutes les 2 semaines.
Le profil de tolérance s’est révélé avec des profils de toxicités différents entre les deux traitements, plus favorable sous pembrolizumab avec 22% d’évènements indésirables de grade 3 ou 4 versus 66% sous chimiothérapie. Comme pour l’ensemble des inhibiteurs de PD-1, les principaux évènements indésirables de grade 3-4 étaient immuno-médiés avec le pembrolizumab essentiellement colite et hépatite. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 liés à la chimiothérapie étaient une neutropénie, des vomissements, une alopécie, une diarrhée et/ou une neuropathie.
Conclusions et perspectives
Les données de cette étude internationale de phase III, KEYNOTE-177, démontrent chez des patients atteints d’un CCRm MSI que le pembrolizumab administré en traitement de 1ère ligne permet d’améliorer significativement la survie sans progression et réduit de 26% le risque de décès versus chimiothérapie ± bévacizumab ou cétuximab, avec un meilleur profil de tolérance et une meilleure qualité de vie.
C’est un progrès majeur dans le CCRm : dans le passé, aucun traitement médical n'a montré une telle efficacité en termes de survie sans progression et de survie globale dans le CCRm. Le pembrolizumab doit donc devenir le traitement de référence de 1ère ligne des patients atteints d’un cancer CCRm MSI et il vient d’obtenir une autorisation européenne de mise sur le marché dans cette indication. Il s’agit d’une population représentant environ 1250 nouveaux patients par an en France, pouvant être sélectionnée facilement par la biologie moléculaire et/ou immunohistochimie de la tumeur colorectale et chez laquelle, la probabilité d’efficacité du pembrolizumab est très importante. L'espoir est qu'après avoir arrêté le pembrolizumab, certains patients soit guéris de leur maladie métastatique.
Ces résultats sont une nouvelle avancée pour les études axées sur des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité d’un traitement. Des études sont en cours afin d’évaluer l’intérêt de cette approche à un stade plus précoce de la maladie, en néoadjuvant et en adjuvant.
Retrouvez en vidéo les explications du Pr Thierry André
Références
Andre T, Shiu KK, Kim TW et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO 2021; abst 3500.
André T, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. NEJM 2020;383(23):2207-2218.
Andre T, Amonkar M, Norquist JM et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):665-677.
