Les conséquences d’une infection au Sars-Cov-2 sont éminemment variables d’une personne à l’autre. Si la plupart des individus infectés sont peu symptomatiques ou asymptomatiques, certains développent des formes sévères voire critiques, avec des pneumopathies nécessitant un séjour en réanimation. Comment expliquer ces disparités ? Deux nouvelles études publiées le 19 août dans la revue Science Immunology [1] [2] apportent un éclairage majeur à cette question. Elles mettent en évidence des anomalies génétiques et immunologiques qui expliquent globalement près de 25% des formes sévères de Covid-19. Cette avancée est le fruit d’une collaboration internationale pilotée par des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP au laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, dans ses deux branches : à l’Institut Imagine, situé à l’Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP, et à l’Université Rockefeller de New-York. Les équipes de ce laboratoire, codirigées par les Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel, ont montré que toutes ces anomalies entravent l’immunité contrôlée par l’interféron de type 1, première barrière immunologique contre les infections virales.
Après plus d’un an de pandémie, l’hypothèse d’une prédisposition génétique et immunologique aux formes graves de Covid-19 se confirme. En octobre 2020, les équipes des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel avaient déjà publié deux études dans la revue américaine Science [3] [4] expliquant 10 à 15% des formes sévères de Covid-19. Toutes étaient dues à un déficit dans la voie de l’interféron de type 1 (IFN 1), une protéine habituellement produite de manière rapide par le système immunitaire en réponse à une infection virale et qui a pour principal effet d’inhiber la réplication du virus dans les cellules infectées. Les chercheurs avaient ainsi démontré qu’au moins 3 à 4% des formes sévères ont une origine génétique, tandis que 10 à 11% s’expliquent par la présence d’auto-anticorps dirigés contre IFN 1 et qui bloquent leur action antivirale. Cette découverte avait été mise à l’honneur par la revue Nature [5] dans son top 10 des avancées scientifiques majeures de l’année 2020. Deux nouvelles études internationales coordonnées par le même laboratoire et publiées le 19 août dans la revue Science Immunology apportent de nouvelles données scientifiques qui, ajoutées aux précédentes, expliquent 20 à 25% des formes sévères de Covid-19.
Des variants du gène TLR7 en cause
Dans la première publication, les auteurs ont identifié des variants au niveau du gène TLR7, conduisant au développement de formes critiques, en particulier chez les patients jeunes [1]. L’équipe franco-américaine est partie du constat que les formes les plus sévères touchent principalement les hommes. Ils se sont donc focalisés sur ce qui distingue les deux sexes : la présence d’un unique chromosome X chez les hommes contre deux exemplaires chez les femmes. En pratique, ils ont séquencé le chromosome X de 1202 patients de sexe masculin ayant fait une forme grave. Ils ont ensuite comparé toutes ces séquences entre elles et avec celles de sujets d’un groupe contrôle ayant contracté la Covid-19 dans des formes asymptomatiques ou légères. Résultat : chez 16 patients (soit 1,1%), les auteurs ont identifié des variants génétiques dits « perte de fonction » du gène TLR7. Or ce gène joue un rôle majeur dans le mécanisme de production d’IFN 1. Les 16 patients présentaient ainsi un déficit d’IFN 1 empêchant leurs cellules de lutter contre l’infection au Sars-Cov-2, expliquant ainsi les formes sévères. Afin d’éviter tout biais ethnique et s’assurer d’un échantillon représentatif, les chercheurs ont recruté des patients partout dans le monde, mobilisant 400 centres de recherche dans 38 pays différents. De sorte que les résultats de cette cohorte soient transposables à la population générale. Il en ressort que 1,3% des formes graves de Covid-19 s’expliquent par des anomalies génétiques du gène TLR7 chez les hommes. Ce déficit est plus fréquent (1.8%) chez les malades de moins de 60 ans.
Des auto-anticorps délétères
Dans la deuxième publication, les auteurs ont démontré que 15 à 20% des formes sévères sont causées par la présence – dans le sang des patients – d’auto-anticorps qui visent spécifiquement les interférons de type 1 [2]. Grâce à des expériences menées in vitro par l’équipe de Charles M. Rice, prix Nobel 2020, il a été mis en évidence que ces anticorps bloquent l’effet protecteur de l’IFN1 sur la réplication virale. Le virus Sars-Cov-2 pénètre ainsi dans les cellules sans rencontrer de résistance et se réplique de façon incontrôlée. En 2020, les chercheurs avaient pu expliquer 10 à 11% des formes sévères car ils s’étaient intéressés en priorité aux patients avec un taux très élevé d’auto-anticorps dans le sang. Dans cette nouvelle étude, ils ont abaissé ce seuil et ont inclus des patients avec des taux neutralisant des concentrations d’interféron jusqu’à 100 fois inférieures. Résultat : les auto-anticorps qui bloquent ces faibles concentrations d’IFN 1 conduisent à des pneumopathies sévères.
Pourquoi l’âge est un facteur de risque
Afin de mieux comprendre la distribution de ces auto-anticorps dans la population générale non infectée et notamment l’influence de l’âge (l’essentiel des cas de formes sévères de Covid-19 concernent les plus de 65 ans), les auteurs ont comparé plus de 34 000 individus sains, classés par sexe et tranche d’âge, issus de cohortes de l’Inserm, de l’Etablissement français du sang, et de Cerba Healthcare, partenaire du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses. Ils ont ainsi fait une découverte inattendue : la présence d’auto-anticorps dirigés contre les IFN 1 sont très rares avant 65 ans (0,2 à 0,5%) et augmentent ensuite exponentiellement en vieillissant. Ils atteignent 4% entre 70 et 79 ans, et 7% entre 80 et 85 ans. Les causes et les mécanismes de cette augmentation dans la population générale restent à élucider mais celle-ci explique en partie pourquoi l’âge est un facteur de risque majeur dans le développement de formes graves de Covid-19.
Sources
[1] X-linked recessive TLR7 deficiency in 1% of men under 60 years with life-threatening COVID-19, T. Asano et al, Science Immunology, 2021.
[2] Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~ 4% of uninfected individuals over 70 years and account for ~ 20% of COVID-19 deaths, P. Bastard et al., Science Immunology, 2021
[3] Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19, Q. Zhang et al., Science, 24 septembre 2020
https://science.sciencemag.org/content/370/6515/eabd4570
[4] Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, P. Bastard et al. Science, 24 septembre 2020 https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4585.
[5] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03514-8
A propos de l’Inserm : Créé en 1964, l’Inserm est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche. Dédié à la recherche biologique, médicale et à la santé humaine, il se positionne sur l’ensemble du parcours allant du laboratoire de recherche au lit du patient. Sur la scène internationale, il est le partenaire des plus grandes institutions engagées dans les défis et progrès scientifiques de ces domaines.
Contacts presse :
Service de presse de l’Inserm – presse@inserm.fr
À propos d’Université de Paris : Université de recherche intensive pluridisciplinaire, Université de Paris se hisse au niveau des établissements français et internationaux les plus prestigieux grâce à sa recherche de très haut niveau, ses formations supérieures d’excellence, son soutien à l’innovation et sa participation active à la construction de l’espace européen de la recherche et de la formation.
Université de Paris compte 63 000 étudiants, 7 500 enseignants-chercheurs et chercheurs, 21 écoles doctorales et 126 laboratoires de recherche. Visiter u-paris.fr.
Contacts presse :
Service de presse d’Université de Paris – presse@u-paris.fr
À propos de l’Institut Imagine : dans une architecture conçue par Bernard Valéro et Jean Nouvel sur le campus de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, l’Institut Imagine, labellisé Institut Carnot, est le premier centre de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques. Avec pour mission de les comprendre et les guérir, l’Institut rassemble 1 000 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture créatrice de synergies. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades. Les quelque 9 000 maladies génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, et près de 3 millions en France, où l’on compte chaque année 30 000 nouveaux cas. Près de 60 % des enfants reçus en consultation repartent sans diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques n’ont pas encore de traitement curatif. Face à cette problématique majeure de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir. www.institutimagine.org/fr
Contacts presse :
Justine Brossard – justine.brossard@institutimagine.org – 06 46 67 70 38
Agence PRPA – Margaux Puech – margaux.puech@prpa.fr – 06 28 79 00 61
Contacts presse :
Service de presse de l’AP-HP- 01 40 27 37 22 - service.presse@aphp.fr
