SONIMEL01

Vous êtes atteint d’un mélanome avancé avec atteinte cérébrale ; le traitement qui vous a été prescrit repose sur une immunothérapie* délivrant des anticorps anti PD1 seuls (Nivolumab) ou en association avec un antiCTLA4 (Ipilimumab) pour stimuler vos défenses immunitaires. En plus de ce traitement déjà approuvé dans le mélanome, dans cette étude votre médecin propose d’ajouter un traitement expérimental par un dispositif médical cérébral: SonoCloud®, qui agit par ultrasons. Cette recherche de phase I-II porte sur l’évaluation de l’efficacité (recherche de la meilleure dose) et de la tolérance de ce traitement par ce dispositif médical implantable. Ce dispositif a pour but d’augmenter la perméabilité des vaisseaux cérébraux pour faciliter le passage des traitements dans le cerveau. En effet, le cerveau se protège des médicaments en les empêchant de diffuser en dehors des vaisseaux vers le tissu cérébral grâce à l’étanchéité naturelle des vaisseaux cérébraux appelée Barriere Hémato-Encéphalique (BHE*). La BHE est assimilable à une couche de cellules bordant les vaisseaux du cerveau dont le rôle est de limiter le passage d’une grande majorité des substances véhiculées par la circulation sanguine. Cette barrière est ainsi responsable de la faible diffusion des traitements anticancéreux dans le cerveau. Si l’on parvient à ouvrir cette barrière temporairement, c’est-à-dire, à la rendre plus perméable, l’efficacité des traitements du mélanome, en particulier des immunothérapies* comme les anticorps* anti-PD1 seuls (Nivolumab) ou associés aux antiCTLA4* (Ipilimumab), pourrait s’en trouver augmentée Les ultrasons sont les ondes utilisées lors de la réalisation des échographies. Ce n’est que depuis 2001 que l’on a découvert que les ultrasons pulsés de faible intensité, à la condition d’être associés à des microbulles intraveineuses (sonication), sont capables d’ouvrir temporairement (pendant 6 heures) la BHE. Le dispositif SonoCloud® fonctionnant sur ce principe a été développé spécialement pour permettre une ouverture temporaire de la BHE à chaque cure de traitement. Après 4 ans de recherches approfondies sur des petits animaux et sur des primates, et récemment chez l’Homme, il a été montré que SonoCloud®* est capable d’ouvrir la BHE* de façon fiable et répétée. En pratique SonoCloud®* est constitué d’un émetteur cylindrique de 10 mm de diamètre (implant SonoCloud®), implanté dans l’épaisseur du crâne, qui génère séquentiellement des ultrasons de faible intensité pendant 4 minutes seulement au début de chaque cure de traitement, dans le but d’améliorer la diffusion du traitement dans le cerveau. En dehors de ces séances, le dispositif n’émet rien. En effet, les implants ultrasonores ne contiennent aucune source d’énergie pour ne pas interférer avec les Imageries par Résonance Magnétique nucléaire (IRM), et sont seulement alimentés lors de chaque cure par des aiguilles transdermiques (qui traversent la peau pour se connecter au dispositif SonoCloud®), elles-mêmes reliées à un appareil externe qui va permettre de délivrer le traitement ultrasonore (sonication). L’insertion de l’aiguille transdermique pourra éventuellement se faire avec l’aide de radiologues par guidage scanographique afin de visualiser l’axe d’entrée de l’aiguille. Cette option sera laissée au choix de l’investigateur. Lors du traitement, un produit de contraste ultrasonore appelé Sonovue contenant des microbulles (produit couramment utilisé lors des échographies cardiaques) sera injecté en même temps que l’administration des ultrasons émis pendant 4 minutes. Après ces 4 minutes, les aiguilles d’alimentation sont retirées. Cette combinaison simultanée entre ultrasons pulsés et microbulles, est suffisante pour réaliser une ouverture de la BHE* pendant quelques 6 heures. La BHE revient à l’état normal sans aucune anomalie décelable après les 6 heures. Dans la recherche proposée, nous allons évaluer la tolérance et l’impact de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par SonoCloud® en association avec Nivolumab seul ou en combinaison avec l’Ipilimumab dans les métastases cérébrales de mélanome. Pour cela le dispositif médical cérébral SonoCloud® vous sera implanté afin de permettre l’administration des ultrasons à de faibles intensités (à la dose de 0.78, 0.90 ou 1.03 MPa, selon votre date d’inclusion dans l’étude) pendant 4 minutes toutes les 2 à 3 semaines selon le traitement par immunothérapie* reçu pendant 12 semaines. Vous recevrez soit un traitement par immunothérapie avec le Nivolumab seul toutes les 2 semaines à la dose de 240 mg, soit le Nivolumab en association avec l’Ipilimumab toutes les 3 semaines à la dose de 1 mg/kg pour le Nivolumab et 3 mg/kg pour l’Ipilimumab. Les traitements administrés sont ceux qui vous seraient administrés en dehors de la Recherche. Il est prévu d’inclure au maximum 23 personnes présentant un mélanome avec localisations cérébrales à l’Hôpital Saint Louis (Centre d’Investigation Clinique et Service de Dermatologie), établissement de soins situé dans le groupe hospitalier de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (AP-HP). L’implantation et l’explantation du dispositif médical se feront à La Pitié Salpêtrière, service de Neurochirurgie du Pr Carpentier (groupe hospitalier de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (AP-HP).).